Araştırmacılar, hücre dışı veziküllerin iyileştirici mekanizmalarını çözüyor ve iyileştirici güçlerini bir çip üzerinde kalp üzerinde gösteriyor
Hücreler arasında ipuçlarını ve kargoları iletmek için seyahat eden nanometre boyutlu haberciler olan hücre dışı veziküller (EV’ler), otoimmün ve nörodejeneratif hastalıklardan kanser ve doku hasarına kadar her şey için gelecek nesil tedaviler için umut verici araçlardır. Kök hücrelerden türetilen EV’lerin bir kalp krizinden sonra kalp hücrelerinin iyileşmesine yardımcı olduğu zaten gösterilmiştir, ancak tam olarak nasıl yardımcı oldukları ve yararlı etkinin kök hücrelerden türetilen EV’lere özgü olup olmadığı bir sır olarak kaldı.
Şimdi, Harvard John A. Paulson Mühendislik ve Uygulamalı Bilimler Okulu’ndan (SEAS) araştırmacılar, EV’lerin iyileştirici gücünün arkasındaki potansiyel mekanizmaları ortaya çıkardı ve kalp krizinden sonra hücreleri yeniden canlandırma kapasitelerini değil, aynı zamanda oksijenden yoksun kalırken hücrelerin çalışmasını sağlama kapasitelerini de gösterdi. kalp krizi sırasında. Araştırmacılar, dokudaki kasılmaları sürekli olarak izleyen gömülü sensörlere sahip bir çip üzerinde kalp kullanarak bu işlevselliği insan dokusunda gösterdiler.
Ekip ayrıca, bu hücreler arası yolcuların, kan damarlarının yüzeyini kaplayan ve kök hücrelerden daha bol ve bakımı daha kolay olan endotel hücrelerinden türetilebileceğini gösterdi.
Araştırma Science Translational Medicine bülteninde yayınlandı.
SEAS’ta Biyomühendislik ve Uygulamalı Fizik Tarr Ailesi Profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı olan Kit Parker, “Çip üstü organ teknolojimiz artık çip tasarımıyla savaşmak yerine uyuşturucu hedefleriyle savaşabileceğimiz noktaya geldi” dedi. “Bu çalışma ile, insan hücrelerinin bulunduğu bir çip üzerindeki bir insan hastalığını taklit ettik ve onu tedavi etmek için yeni bir terapötik yaklaşım geliştirdik.”
Kalp krizi veya miyokard enfarktüsü, kalbe kan akışı engellendiğinde meydana gelir. Elbette, bir kalp krizini tedavi etmenin en iyi yolu kan akışını yeniden sağlamaktır, ancak bu süreç aslında kalpteki hücrelere daha fazla zarar verebilir. İskemi-reperfüzyon hasarı (IRI) veya reoksijenasyon hasarı olarak adlandırılan hasar, oksijen eksikliği döneminden sonra kan beslemesi dokuya döndüğünde meydana gelir.
SEAS ve The Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering’de doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Moran Yadid, “IRI’ye hücresel yanıt, kalsiyum ve proton aşırı yüklenmesi, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve daha fazlası gibi çoklu mekanizmaları içerir” dedi. “Bu karmaşık süreçler dizisi, bu sorunların her birine hitap edebilecek etkili tedavilerin geliştirilmesi için bir zorluk teşkil ediyor.”
Burada endotelden türetilen EV’ler (EEV’ler) devreye giriyor. Bu veziküller, hipoksik stresi algılamak için benzersiz şekilde ayarlanmış vasküler dokudan türetildikleri için, araştırmacılar taşıdıkları yükün kalp kasına doğrudan koruma sağlayabileceğini varsaydılar.
Araştırmacılar, veziküller tarafından ifade edilen veya ifade edilebilen EEV proteinlerinin tamamını haritalandırdı.
Yadid, “Şaşırtıcı bir şekilde, bu veziküllerin çapı yalnızca yüz elli nanometre olmasına rağmen, neredeyse 2.000 farklı protein içeriyorlar” dedi. “Bu proteinlerin çoğu solunum, mitokondriyal fonksiyon, sinyal verme ve homeostaz gibi metabolik süreçlerle ilgilidir. Başka bir deyişle, strese kardiyak yanıtla ilgili birçok süreç. Yani terapötik olan tek bir molekülden ziyade, bunu düşünüyoruz. eksozomlar, hep birlikte hücrenin homeostazı sürdürmesine, stresle başa çıkmasına, metabolik etkiyi değiştirmesine ve yaralanma miktarını azaltmasına yardımcı olabilecek bir molekül ve protein kokteyli içerir. “
Ekip, SEAS’ta Disease Biophysics Group tarafından geliştirilen kalp-on-a-chip modelini kullanarak EEV’lerin insan kalp dokusu üzerindeki etkisini test etti. Organ-on-chip platformları, doğal dokunun yapısını ve işlevini taklit eder ve araştırmacıların, insan dokusundaki yaralanmaların ve tedavilerin etkilerini gerçek zamanlı olarak gözlemlemelerine olanak tanır. Burada araştırmacılar, EEV’lerle aşılanmış ve olmayan çiplerde miyokard enfarktüsü ve reoksijenasyonu simüle ettiler.
Araştırmacılar, EEV’lerle tedavi edilen dokularda, kardiyomiyositlerin stres koşullarına daha iyi uyum sağlayabildiğini ve daha yüksek bir iş yükünü sürdürebildiğini buldu. Araştırmacılar, üç saatlik oksijen kısıtlaması ve ardından 90 dakikalık reoksijenasyon ile yaralanmaya neden oldu ve ardından ölü hücrelerin fraksiyonunu ve dokunun kasılma gücünü ölçtüler. EEV’lerle tedavi edilen kalp dokusu, ölü hücrenin yarısı kadardı ve yaralanmadan sonra tedavi edilmeyen dokudan dört kat daha yüksek bir kasılma gücüne sahipti.
Ekip ayrıca, EEV’lerle tedavi edilen hasarlı kardiyomiyositlerin, tedavi edilmeyen hücrelere kıyasla yaralanmamış olanlara daha benzer bir dizi protein sergilediğini buldu. Şaşırtıcı bir şekilde, ekip ayrıca EEV’lerle tedavi edilen hücrelerin oksijen olmadan bile kasılmaya devam ettiğini gözlemledi.
Ziyaretçi Profesörü André G. Kléber, “Bulgularımız, EEV’lerin kalp dokusunu reoksijenasyon hasarından kısmen zarar görmüş hücreleri farklı metabolik süreçleri destekleyen proteinler ve sinyal molekülleri ile destekleyerek koruyabileceğini ve yeni terapötik yaklaşımların yolunu açtığını gösteriyor” dedi. Harvard Tıp Fakültesi’nde Patoloji ve çalışmanın ortak yazarı.
Parker, “Ekzozomal hücre tedavileri, bir molekülün geleneksel modeli tek bir hedef hastalığı iyileştirmediğinde faydalı olabilir” dedi. “Uyguladığımız veziküller ile, bir uyuşturucu hedefi ağını vurmak için bir av tüfeği yaklaşımı benimsediğimize inanıyoruz. Çip platformundaki organımızla, sentetik ekzozomları terapötik bir şekilde daha verimli ve daha fazlasına uygun şekilde kullanmaya hazır olacağız güvenilir üretim. “
Araştırma, SEAS’ta eski doktora sonrası araştırmacı ve Danimarka’daki Kopenhag Üniversitesi’nde halen Yardımcı Doçent olan Johan U. Lind tarafından ortak yazılmıştır; SEAS’ta eski doktora sonrası araştırmacı ve California Irvine Üniversitesi’nde halen Yardımcı Doçent olan Herdeline Ann M. Ardoña; Sean P. Sheehy, Lauren E. Dickinson, Feyisayo Eweje, Maartje M.C. Bastings, Benjamin Pope, Blakely B. O’Connor, Juerg R. Straubhaar ve Bogdan Budnik.